Wer an einer Depression erkrankt, bekommt in der Regel ein Antidepressivum oder eine Psychotherapie verschrieben. Das hilft vielen – aber nicht allen. US-Gesundheitsbehörden schätzen den Anteil derer, bei denen Therapieversuche mit zwei verschiedenen Antidepressiva keinen ausreichenden Erfolg hatten, auf 30 Prozent. Auf das erste Antidepressivum sprechen laut einer Studie im Vereinigten Königreich sogar mehr als die Hälfte nicht an. Die Zahl der Betroffenen schwankt je nach Definition: Allgemein gültige Kriterien für therapieresistente Depressionen gibt es nicht.

Eine erfolglose Psychotherapie zählt weder in der Forschung noch in den deutschen Behandlungsleitlinien zu den Voraussetzungen, um eine Depression für »therapieresistent« zu erklären. Diese Option bleibt den Betroffenen also noch: Bestimmte Psychotherapieverfahren gelten als wirksam. Die Effekte bei therapieresistenten Depressionen sind allerdings weniger gut belegt. Auch eine auf chronische Depressionen zugeschnittene Methode CBASP hilft nicht allen Betroffenen. Eine Kombination von Antidepressiva und Psychotherapie steigert jedoch die Chance auf Heilung und gehört deshalb zu den von den Leitlinien empfohlenen Vorgehensweisen, wenn Antidepressiva allein nicht wirken.

Darüber hinaus gibt es eine Reihe weniger bekannter Verfahren, die ebenfalls Linderung verschaffen können – darunter alte und neue Methoden, teils zugelassen, teils noch im experimentellen Stadium.

1. Ketamin: Narkosemittel auf Abwegen

Obwohl die ersten Antidepressiva schon seit den 1950er Jahren auf dem Markt sind, sucht die Forschung stets weiter nach neuen Wirkstoffen. Mit dem antidepressiv wirksamen Nasenspray Spravato ist seit 2019 ein neues Antidepressivum erhältlich. Das Präparat enthält die Substanz Esketamin, ein chemisches Spiegelbild des Narkosemittels Ketamin, dessen antidepressive Wirkung wahrscheinlich mit einer Erhöhung des Botenstoffs Glutamat im Gehirn zusammenhängt, womöglich auch mit dessen antientzündlichen Eigenschaften. In den USA wird das Narkosemittel Ketamin etwa intravenös gegen therapieresistente Depressionen verabreicht. Seine schmerzlindernde Wirkung legt zudem einen Einsatz bei Depressionen in Verbindung mit chronischen Schmerzen nahe.

Das Besondere am Esketamin-Spray: Es soll innerhalb einer Stunde wirken. Daher kommt es kurzzeitig bei psychiatrischen Notfällen zum Einsatz, um schwere Beschwerden rasch zu lindern. Zur Behandlung von therapieresistenten Depressionen wird es dagegen mindestens acht Wochen lang in Kombination mit einem weiteren Antidepressivum ein- bis zweimal wöchentlich angewendet.

Im Gegensatz zu anderen Antidepressiva kann Esketamin bisher nur von einer Psychiaterin oder einem Psychiater verschrieben werden. Bei der Einnahme muss medizinisches Fachpersonal zugegen sein, um etwaige Nebenwirkungen wie Bluthochdruck oder Benommenheit rechtzeitig zu erkennen. Esketamin kann auch Dissoziationen auslösen, also das Gefühl, von den eigenen Gedanken, Gefühlen und der Umgebung getrennt zu sein. Ob die Behandlung abhängig machen kann, ist derzeit unklar. Wer Bluthochdruck hat oder bereits einmal eine Hirnblutung, einen Schlaganfall oder einen Herzinfarkt erlitten hat, darf Esketamin nicht einnehmen.

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2. Psilocybin: Antidepressiver Rausch

Auf der Suche nach neuen Antidepressiva ist in den vergangenen Jahren auch das Interesse an Drogen gewachsen. Vor allem die halluzinogene Substanz Psilocybin aus den Zauberpilzen, den »magic mushrooms«, wird intensiv erforscht. Sie sorgt nicht bloß für Rauschzustände und Halluzinationen, sondern scheint zudem depressive Symptome zu lindern – und das bereits nach einer einzigen Gabe, wie Forschende um Guy Goodwin von der britischen University of Oxford 2022 feststellten. In dieser bislang größten Studie mit 230 Probandinnen und Probanden hielt die antidepressive Wirkung von Psilocybin mehr als drei Wochen an, bei manchen sogar bis zu zwölf Wochen. Allerdings klagten mehr als drei Viertel von ihnen über Kopfschmerzen, Übelkeit und Schwindel, und bei einigen wenigen verstärkten sich die Suizidgedanken.

Bisher hat erst eine Arbeit die Wirksamkeit von Psilocybin mit der eines Antidepressivums verglichen: Über einen Zeitraum von sechs Wochen behandelte ein britisches Forschungsteam um Robin Carhart-Harris vom Imperial College London zwei Gruppen mit 30 beziehungsweise 29 Teilnehmenden, die an chronischen Depressionen litten, mit Psilocybin oder einem SSRI (selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer). Zum Ende der Behandlung hatten die depressiven Symptome in beiden Gruppen etwa gleich stark abgenommen, berichteten die Wissenschaftler 2021. Allerdings fiel der beobachtete antidepressive Effekt eher klein aus: Eine ähnliche Symptomreduktion zeigten auch Placebo-Gruppen in Antidepressiva-Studien, erklärte der Psychiater Gerhard Gründer vom Zentralinstitut für Seelische Gesundheit in Mannheim in einem 2021 veröffentlichten Kommentar.

Die Studienlage ist also noch nicht überzeugend; es braucht mehr Belege für die Wirksamkeit und Sicherheit von Psilocybin. An einer Studie arbeitet Gründer zurzeit selbst: Seine chronisch depressiven Versuchspersonen bekommen einmalig hoch dosiertes Psilocybin, und ein Teil von ihnen erhält auch eine zweite Dosis. Dadurch wollen die Forschenden einen ersten Hinweis darauf bekommen, ob zwei Dosen einer Einmalgabe überlegen sind. Schon jetzt zeichnet sich laut Gründer ab: »Gerade bei chronisch kranken Patienten reicht eine Dosis oft nicht aus.« Die Behandlung scheint ihm zufolge sehr sicher zu sein: »Wir haben noch bei keinem unserer über 110 Patienten die psychedelische Erfahrung mit Medikamenten unterbrechen müssen.«

Wegen des erhöhten Psychoserisikos ist Psilocybin allerdings nicht geeignet für Menschen mit Psychosen, mit einer bipolaren Störung oder mit engen Verwandten, die zu Psychosen neigen. Außerdem ist derzeit ungewiss, über welche Mechanismen Psilocybin wirkt. Trotzdem schätzt Gerhard Gründer, dass Psilocybin innerhalb der nächsten zehn Jahre als Medikament erhältlich sein könnte: »Die Studienlage ist so eindeutig, dass man von einer Zulassung ausgehen kann.«

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3. Elektrokonvulsionstherapie: Neustart im Kopf

Das Verfahren ist besser als sein Ruf: Wenn weder Medikamente noch Psychotherapie anschlagen, profitieren viele Betroffene von der Elektrokonvulsionstherapie, kurz EKT. Von der Behandlung spüren sie nichts, weil sie zuvor in Narkose versetzt werden: Erst dann verabreicht ein Psychiater oder eine Psychiaterin über Elektroden am Kopf kurze elektrische Reize, die einen Krampfanfall auslösen.

Insgesamt sind zehn bis zwölf Sitzungen nötig, damit die EKT wirkt: Netzwerke im Gehirn organisieren sich neu, und teils bilden sich sogar neue Nervenzellen. Weil die Depressionen später wieder zurückkehren können, empfiehlt sich aber eine Weiterbehandlung: mit Medikamenten, Psychotherapie oder weiteren EKT-Sitzungen.

Dass die EKT wirkt, wurde vielfach belegt. »Die EKT ist eine der wirksamsten Therapieformen, die es gibt«, bestätigt der Psychiatrieprofessor Thomas Schläpfer vom Universitätsklinikum Freiburg. »Sie ist wie ein Reset-Knopf am Computer.« Als Leiter der Abteilung für Interventionelle Biologische Psychiatrie erforscht er neue Therapiemethoden für resistente Depressionen. Doch obwohl rund 60 Prozent der Behandelten auf die EKT ansprechen, kommt sie bei weniger als einem Prozent der Depressiven zum Einsatz. Das liegt vor allem an ihrem schlechten Ruf: »Die EKT hat ein katastrophales Stigma – unverdienterweise«, bedauert Schläpfer. »Viele Patienten bekommen sie nicht, weil Kollegen sagen: ›Schrecklich, das kann man nicht machen.‹ Das ist sehr schade.«

Dabei ist die EKT ungefähr so sicher wie eine kurze Narkose: Das Risiko für lebensbedrohliche Komplikationen liegt bei 1 zu 30 000. Dass das Hirn dabei Schaden nimmt, haben mehrere Untersuchungen ausgeschlossen. Aber auch wenn die EKT nicht gefährlich ist, muss man mit Nebenwirkungen rechnen: Nach einer Sitzung können vorübergehend Kopfschmerzen und Störungen des Kurzzeitgedächtnisses auftreten, die normalerweise nach ein paar Tagen bis Wochen wieder verschwinden. Die Gedächtnisstörungen entstehen, weil die Stromstöße auch den Hippocampus erreichen, der entscheidend an der Bildung neuer Erinnerungen beteiligt ist.

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4. Magnetkrampftherapie: Stimulierende Felder

Eine Alternative könnte die Magnetkrampftherapie (MKT) sein, an der Schläpfer seit mehr als 20 Jahren forscht. Genau wie die EKT löst sie einen Krampfanfall im Gehirn aus, in diesem Fall mittels Magnetfeldern. Vorteil: eine gezieltere Stimulation der Hirnrinde – und so treten keine oder nur geringe Gedächtnisstörungen auf, wie Schläpfer und sein Team berichten.

Bereits 2015 wies er nach, dass die MKT antidepressiv wirkt: Von 26 Patientinnen und Patienten sprachen rund zwei Drittel auf die MKT an, und bei knapp der Hälfte verschwanden die Depressionen. »Beide Methoden sind gleich wirksam und sicher«, sagt Schläpfer. Daher hält er es für wahrscheinlich, dass die MKT die EKT eines Tages ersetzen wird. Bis dahin müssen Studien aber noch eine vergleichbare Wirksamkeit und Sicherheit bestätigen.

5. TMS: Magnetimpulse für den Kopf

Ein weiteres Verfahren, das über magnetische Impulse wirkt, ist die transkranielle Magnetstimulation, kurz TMS. Die Impulse werden von einer Magnetspule erzeugt und sollen die Nervenzellen in der Hirnrinde stimulieren. Im Gegensatz zu EKT und MKT wird dabei kein Krampfanfall ausgelöst; entsprechend ist keine Narkose nötig. In den USA ist sie von der zuständigen Behörde (Food and Drug Administration, FDA) zur Behandlung therapieresistenter Depressionen zugelassen. Auch in Deutschland, zum Beispiel an der Universität Tübingen, ist sie bereits im Einsatz, darunter die Variante der Theta-Burst-Stimulation, die weniger Zeit in Anspruch nimmt.

Doch nicht alle Fachleute halten die Methode für wirksam. »Statistisch gesehen wirkt sie zwar antidepressiv«, sagt Schläpfer. In klinischen Untersuchungen hat sie seiner Ansicht nach aber nicht überzeugen können. Zu einem ähnlichen Schluss kamen 2018 Forschende um Jerome Yesavage von der Stanford University. Sie konnten nachweisen, dass sich bei rund 40 Prozent der behandelten US-Veteranen die depressiven Symptome deutlich besserten – allerdings auch bei gut 37 Prozent der Kontrollgruppe, die bloß zum Schein behandelt wurde. Zudem ist die TMS noch zeit- und kostenintensiv und daher kaum verbreitet. Ob sie sich als Therapie etablieren wird, hängt von weiteren Befunden an größeren Stichproben ab. Sieben deutsche Unikliniken führen derzeit eine große Wirksamkeitsstudie mit betroffenen Freiwilligen durch.

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6. Tiefe Hirnstimulation: Schrittmacher fürs Gehirn

Eine weitere Form der Neurostimulation erfordert Elektroden, die ins Hirn implantiert werden, umgangssprachlich »Hirnschrittmacher«. Diese tiefe Hirnstimulation, bewährt in der Parkinsontherapie, ist auch ein Schwerpunkt von Schläpfer. Sein Team und er haben in Freiburg mehr als 100 Menschen mit therapieresistenten Depressionen behandelt: Unter Vollnarkose implantieren sie jeweils eine Elektrode pro Hirnhälfte in das mediale Vorderhirnbündel, eine Nervenbahn, die zum Belohnungszentrum führt.

Dort reizen die Elektroden das Nervengeflecht durchgängig mit schwachen elektrischen Impulsen, um das Belohnungssystem zu stimulieren, erklärt der Psychiater. Die schwachen Stromstöße seien für die Patienten weder spürbar noch lösten sie einen Krampfanfall aus. Die erhoffte Wirkung merke die Mehrzahl der Behandelten aber deutlich: »Ihre Depressionen bessern sich.«

Bislang wird das Verfahren jedoch nur in wenigen Zentren in Deutschland untersucht und befindet sich noch im experimentellen Stadium. Die meisten Studien bescheinigen gute Effekte bei therapieresistenten Depressionen – allerdings wurde dabei nicht auf Placeboeffekte kontrolliert. Die Wirkung setzt laut Schläpfer schon nach einigen Tagen ein und hält lange an, wie Forschende aus den Niederlanden 2022 zeigten: Die Lebensqualität blieb bei ihren Probanden bis zu neun Jahre nach dem ersten Eingriff höher als vor der Behandlung.

Doch der Schrittmacher wirkt bloß so lange, wie die Elektroden im Gehirn feuern – die Batterien müssen regelmäßig aufgeladen und alle paar Jahre ausgetauscht werden. Und beim ersten Eingriff ebenso wie beim Batterientausch geht eine solche Operation naturgemäß mit Risiken einher.

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7. Vagusnervstimulation: Nervenbahn zu den Organen

Das Verfahren wurde zunächst zur Behandlung von Epilepsie eingesetzt. Da sie dabei oft auch die Stimmung hob, wurde sie ebenfalls für therapieresistente Depressionen zugelassen. Man kann den Vagusnerv »transkutan«, also durch die Haut stimulieren. Die klassische, besser untersuchte Methode erfordert jedoch eine Operation – mit Risiken und Nebenwirkungen. Unterhalb des Schlüsselbeins wird ein batteriebetriebener Pulsgeber in die Brust implantiert, von dem ausgehend ein Kabel in den Hals aufsteigt und dort mit einer Elektrode den Vagusnerv stimuliert. Dieser Hirnnerv – je einer auf der rechten und der linken Körperseite – reguliert unbewusste vegetative Prozesse wie die Atmung. Er ist der längste der zwölf Hirnnerven und reicht vom Gehirn bis in Lunge, Herz und Darm.

In Deutschland haben sich bereits Tausende dieser Behandlung unterzogen. Wie viele davon profitieren, ist unklar; die Angaben schwanken zwischen ein und zwei Dritteln. Die Wirkung soll erst nach ungefähr drei bis sechs Monaten einsetzen und dann weiter zunehmen. Der Wirkmechanismus ist ebenfalls noch nicht klar, und viele Fachleute halten die Belege für zu schwach. Andere sprechen sich dafür aus: eine wenig bekannte, aber »wirksame und gut verträgliche Langzeittherapie«, urteilen zum Beispiel Mediziner von den Unikliniken in Frankfurt und Münster 2022.

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Was die Leitlinien empfehlen

Wenn sich eine Depression bei Einnahme von Antidepressiva nicht bessert, ist zunächst eine Psychotherapie das Mittel der Wahl. Außerdem gibt es die Möglichkeit, das Antidepressivum zu wechseln oder es mit einem zweiten Antidepressivum oder mit einem anderen Medikament wie einem Antipsychotikum zu kombinieren. Wie Antidepressiva wirken, ist umstritten. Eine relativ neue Erklärung: Im depressiven Zustand ist das Gehirn weniger lernfähig, und die Medikamente stellen das Gehirn wieder auf Empfang.

Bleibt die Therapie erfolglos, wird auch ein Versuch mit Esketamin-Spray empfohlen – unter medizinischer Überwachung. Psilocybin darf lediglich im Rahmen klinischer Studien zum Einsatz kommen. Zu den bewährten Verfahren zählt die Leitlinie hingegen die Elektrokonvulsionstherapie und die repetitive transkranielle Magnetstimulation. Magnetkrampftherapie, Vagusnervstimulation und tiefe Hirnstimulation werden bislang nicht empfohlen. Vieles spricht jedoch dafür, dass sich manche der heute noch experimentellen Therapieformen bewähren werden.

Anm. d. Red.: In einer früheren Version hieß es zur EKT, die Symptome würden bei 40 bis 70 Prozent der Behandelten vollständig verschwinden. Diese Remissionsraten werden in der Forschungsliteratur zwar zitiert, scheinen jedoch ausschließlich aus älteren Quellen zu stammen. Aktuelle Studien berichten von niedrigeren Zahlen wie der nun genannten Response Rate (Ansprechrate) von ungefähr 60 Prozent.